W akcji dziejącej się na tle wydarzeń rewolucji amerykańskiej u schyłku XVIII wieku, Assassin s Creed III prezentuje nowego głównego bohatera, Ratohnhaké:ton, potomka rdzennych Amerykanów i angielskich zdobywców. Przyjmując imię Connor, staje się nowym głosem o sprawiedliwość w odwiecznej wojnie pomiędzy Asasynami
i Templariuszami. Gracze zostają Asasynami, którzy biorą udział w wojnie o uwolnienie się spod okrutnej tyranii, tocząc niesamowicie zaprojektowane i zaskakująco płynne walki, jakich jeszcze nie widziano w tej serii. Akcja Assassin s Creed III rozciąga się na czasy Wojny Rewolucyjnej, zabierając graczy w podróż od nieposkromionego środowiska naturalnego do tętniących życiem kolonialnych miast i porażających chaosem pól bitewnych gdzie Armia Kontynentalna Jerzego Waszyngtona mierzyła się ze wspaniałą Armia Brytyjską.